Doença de Gaucher – wikipedia artrite reumatóide medscape

A doença de Gaucher ou doença de Gaucher é uma desordem genética na qual o glicocerebrosídeo (um esfingolípido, também conhecido como glicosilceramida) se acumula nas células e em certos órgãos da dieta da anca da osteoartrite. O distúrbio é caracterizado por hematomas, fadiga, anemia, baixa contagem de plaquetas no sangue e aumento do fígado e baço, e é causado por uma deficiência hereditária da enzima glucocerebrosidase (também conhecida como glicosilceramidase), que atua no glucocerebrósido. Quando a enzima é defeituosa, o glicocerebrosídeo se acumula, particularmente nos glóbulos brancos e especialmente nos macrófagos (leucócitos mononucleares). O glucocerebrídeo pode ser coletado no baço, fígado, rins, pulmão, cérebro e medula óssea.

As manifestações podem incluir aumento do tamanho do baço e do fígado, mau funcionamento do fígado, artrite reumática doença nas costas associada a distúrbios ou lesões ósseas que podem ser dolorosas, complicações neurológicas graves, inchaço dos gânglios linfáticos e (ocasionalmente) articulações adjacentes, abdome distendido, tonalidade acastanhada na pele, anemia, baixa contagem de plaquetas no sangue e depósitos de gordura amarelo branco do olho (esclera). Pessoas seriamente afetadas também podem ser mais suscetíveis à infecção. Algumas formas de doença de Gaucher podem ser tratadas com terapia de reposição enzimática.

A doença é causada por um defeito no gene housekeeping da glucocerebrosidase lisossômica (também conhecida como beta-glicosidase, EC 3.2.1.45, PDB: 1OGS) no primeiro cromossomo (1q22). A enzima é uma proteína com 49,6 quilodaltons e 497 aminoácidos que catalisa a quebra do glicocerebrosídeo, um constituinte da membrana celular dos glóbulos vermelhos e brancos. Na doença de Gaucher, a enzima é incapaz de funcionar corretamente e o glicocerebrosídeo se acumula. Os macrófagos que limpam essas células são incapazes de eliminar o produto residual, que se acumula em fibrilas, e se transformam em “células de Gaucher”, que aparecem na microscopia de luz para se parecerem com papel amassado. [3]

Mutações diferentes nos nódulos da osteoartrite no gene GBA (beta-glucosidase) dos dedos determinam a atividade remanescente da enzima. No tipo I, existem algumas chaves de mão para a atividade residual da artrite reumatóide da enzima, o que explica a falta de neuropatologia nesse tipo. [3] Embora haja alguma correlação entre o genótipo e o fenótipo, nem a quantidade de lipídios armazenados, nem a atividade enzimática residual se correlacionam bem com os sintomas da doença. [6] Esta circunstância pediu explicações alternativas para explicar os sintomas da doença, incluindo

O papel dos processos inflamatórios na doença de Gaucher é pouco elucidado. Entretanto, sabe-se que os esfingolipídeos participam da inflamação e da apoptose, e os marcadores de ativação de macrófagos são elevados em pessoas com doença de Gaucher. Esses marcadores incluem enzima conversora de angiotensina, catepsina S, quitotriosidase e CCL18 no plasma sanguíneo; e fator de necrose tumoral alfa em células de Gaucher esplênicas (macrófagos ingurgitados). [3] Genética [editar]

Os três tipos de doença de Gaucher são autossômicos recessivos. Ambos os pais devem ser portadores para que uma criança seja afetada. Se ambos os pais são portadores, a chance da doença é de um em quatro, ou 25%, com cada gravidez para centros de artrite do texas uma criança afetada. Aconselhamento genético e testes genéticos são recomendados para famílias que podem ser portadoras de mutações.

A doença de Gaucher é sugerida com base no quadro clínico geral. Testes laboratoriais iniciais podem incluir testes enzimáticos. Como resultado, menor que 15% da atividade normal média é considerada diagnóstica. [23] Níveis enzimáticos diminuídos serão freqüentemente confirmados para artrose do quadril por testes genéticos. Várias mutações diferentes ocorrem; O sequenciamento do gene da beta-glicosidase às vezes é necessário para confirmar o diagnóstico. O diagnóstico pré-natal está disponível e é útil quando um fator de risco genético conhecido está presente.

A DG tipo I (não neuropática) é a forma mais comum e menos grave da doença. Os sintomas podem começar cedo na vida ou na idade adulta e afetar principalmente o fígado, o baço e o osso. O tratamento aumentado da artrose da faceta hepática e o baço grosseiramente aumentado (em conjunto, a hepatoesplenomegalia) são comuns; [3] o baço pode se romper e causar complicações adicionais. A fraqueza esquelética e a doença óssea podem ser extensas. [3] O aumento do baço e a substituição da medula óssea causam anemia, trombocitopenia e leucopenia. O cérebro e o sistema nervoso não são afetados patologicamente, [3] mas pode ocorrer comprometimento pulmonar e, raramente, renal. Os pacientes deste grupo geralmente se machucam facilmente (devido a baixos níveis de plaquetas) e experimentam fadiga devido ao baixo número de glóbulos vermelhos. Dependendo do início e gravidade da doença, os pacientes do tipo I podem viver bem até a idade adulta. O alcance e gravidade dos sintomas podem variar drasticamente entre os pacientes.

A DG tipo II (neuropatia infantil aguda) geralmente começa no período de 6 meses após o nascimento e tem uma taxa de incidência em torno de 1 em 100.000 nascidos vivos. Os sintomas incluem aumento do fígado e baço, dano cerebral progressivo extenso e artrite magyarul, distúrbios de movimento dos olhos, espasticidade, convulsões, rigidez de membros e uma baixa capacidade de sugar e engolir. As crianças afetadas geralmente morrem aos dois anos de idade.

GD tipo III (neuropatia crônica) pode começar a qualquer momento na infância ou mesmo centro de tratamento de artrite na idade adulta, e ocorre em cerca de um em 100.000 nascidos vivos. É caracterizada por sintomas neurológicos lentamente progressivos, porém mais leves, em comparação com a versão aguda ou tipo II. Os principais sintomas incluem aumento do baço e / ou do fígado, convulsões, falta de coordenação, irregularidades esqueléticas, distúrbios do movimento ocular, distúrbios sangüíneos, incluindo anemia e problemas respiratórios. Os pacientes muitas vezes vivem em seus primeiros anos de adolescência e idade adulta. [27] Tratamento [editar]

Para aqueles com tipo I e mais tipo III, o tratamento de reposição enzimática com glicocerebrosidase recombinante intravenosa pode diminuir o tamanho do fígado e do baço, reduzir anormalidades esqueléticas e reverter outras manifestações. [11] [28] Esse tratamento custa cerca de US $ 200.000 por ano para uma única pessoa e deve ser mantido por toda a vida. A raridade da doença significa que os estudos de determinação da dose têm sido difíceis de conduzir, por isso controvérsias entre os consultores de artrite e reumatologia permanecem acima da dose ideal e da frequência de dosagem. [19] Devido à baixa incidência, isso se tornou um medicamento órfão em muitos países, o que significa que um governo reconhece e acomoda as restrições financeiras que limitam a pesquisa em drogas que tratam de uma população pequena.

O primeiro fármaco para a Gaucher foi a alglucerase (Ceredase), que era uma artrite de articulação da versão ac de 10 de glicocerebrosidase que foi colhida de tecido placentário humano e depois modificada com enzimas. [29] Foi aprovado pelo FDA em 1991 [30] e foi retirado do mercado [31] [32] devido à aprovação de medicamentos similares feitos com tecnologia de DNA recombinante em vez de serem colhidos de tecidos; fármacos produzidos por via recombinante são preferíveis, uma vez que não há preocupação quanto à transmissão de doenças do tecido utilizado na colheita, há menos riscos de variações na estrutura da enzima de lote para lote e são menos dispendiosos de fabricar. [29]

A National Gaucher Foundation (Estados Unidos) afirma que a incidência da doença de Gaucher é de cerca de um em 20.000 nascidos vivos. [38] Cerca de uma em cada 100 pessoas na população geral dos EUA é portadora dos sintomas da artrite da coluna cervical tipo I, doença de Gaucher, com uma prevalência de uma em 40.000. [39] Entre os judeus asquenazes, a taxa de portadores é consideravelmente maior, em cerca de um em 15. [40]

A doença foi reconhecida pela primeira vez pelo médico francês Philippe Gaucher, que originalmente descreveu em 1882 e emprestou seu nome à condição. [4] Em 1902, seu modo de herança foi descoberto por Nathan Brill. [3] O dano neuronal associado à doença foi descoberto na década de 1920, e a base bioquímica para a doença foi elucidada na década de 1960 pela artrite de Roscoe Brady em nhs de joelho. [3] [42] O primeiro tratamento eficaz para a doença, a droga alglucerase (Ceredase), foi aprovado pelo FDA em abril de 1991. Um medicamento melhorado, a imiglucerase (Cerezyme), foi aprovado pelo FDA em maio de 1994 e substituiu o uso de Ceredase.