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As terapias imunomoduladoras actualmente disponíveis para a esclerose múltipla (EM) não melhoram a patogénese da degeneração axonal estabelecida e são apenas parcialmente eficazes na prevenção do aparecimento de incapacidade permanente. Identificar um fármaco que estimula os nódulos da artrite reumatoide na remielinização endógena das mãos e a degeneração axonal das peças de reposição reduziria teoricamente a taxa de, ou até mesmo interromperia, a progressão da doença. O laboratório Tiwari-Woodruff investiga mecanismos de neurodegeneração induzida por desmielinização e neuroproteção terapêutica usando dois modelos de camundongos desmielinizantes de EM: encefalomielite autoimune experimental imune-mediada (EAE) e dieta de cuprizona não-mediada por imunodeficiência imunológica. Além disso, por meio de colaborações contínuas com pesquisadores da UIUC, UCLA e empresas farmacêuticas, o laboratório questiona a eficácia terapêutica e os mecanismos de ação de vários medicamentos aprovados e potenciais para EM.

Nossa pesquisa está dividida nos seguintes cinco projetos centro de artrite ribeirinha:

• Patologia do SNC e biomarcadores translacionais: Um enfoque principal é o tempo e a extensão da inflamação, desmielinização e degeneração axonal em CNS desmielinizante / remielinizante experimentalmente induzido. Nosso objetivo é identificar biomarcadores translacionais para descoberta de drogas e otimização de tratamento em camundongos e homens. Para este fim, usamos imagens longitudinais (por exemplo, imageamento por tensor de difusão, DTI e tomografia de coerência óptica, OCT), eletrofisiológicos (por exemplo, potenciais evocados visuais, VEP) e biomarcadores séricos (por exemplo, fatores de crescimento, pro- e anti citocinas não-inflamatórias) em modelos de roedores de MS, em que imagens de nódulos de artrite reumatoide podem ser traduzidas diretamente para uso em humanos.

• Cognição e doença: Os processos de centro de lexington da artrite cognitiva incluem atenção, memória, aprendizagem, organização, compreensão, pensamento e julgamento. Como resultado de desmielinização inflamatória e neurodegeneração no cérebro, aproximadamente 50% dos pacientes com EM desenvolvem déficits cognitivos. Nosso objetivo é caracterizar a disfunção cognitiva e identificar regiões cerebrais afetadas em modelos de camundongo com esclerose múltipla crônica por meio de testes comportamentais, registros eletrofisiológicos e patologia. Nosso objetivo é aliviar essas disfunções cognitivas que diminuem profundamente a qualidade de vida, usando a terapêutica otimizada para os sintomas da anca da osteoartrite.

• Uso de ligantes do receptor β de estrogênio para estimular a remielinização axonal funcional: O laboratório de Tiwari-Woodruff examina o papel dos ligantes β do receptor de estrógeno e estrogênio (ER) como agentes neuroprotetores. Estamos identificando ativamente os ligantes ER β terapêuticos mais específicos e eficazes, para que possam ser rapidamente removidos da bancada para a beira do leito para a terapia com MS. Além disso, nós adquirimos novos e publicados ligantes de β β de colaboradores acadêmicos e empresas privadas na esperança de que uma terapia neuroprotetora remielinizante e funcionalmente relevante possa atingir pacientes com esclerose múltipla em um futuro próximo.

• Papel dos hormônios sexuais e cromossomos sexuais na mielinização durante o desenvolvimento e a doença: muitas doenças exibem artrite wikipedia com incidência tendenciosa de gênero, com homens e mulheres diferindo na idade de início e na gravidade da doença. MS, por exemplo, tem uma ocorrência de 4: 1 de feminino para masculino. Por outro lado, transtornos invasivos do neurodesenvolvimento, como autismo / síndrome de Asperger e síndrome de Tourette, afetam mais homens do que mulheres. Embora as diferenças sexuais nas respostas imunes sejam bem caracterizadas, menos se sabe sobre diferenças sexuais na mielinização. Recentemente, mostramos que a remielinização é mais eficiente em mulheres, independentemente de os hormônios sexuais circulantes estarem presentes ou ausentes. Além disso, uma diferença clara no complemento cromossômico sexual (na ausência de hormônios sexuais circulantes) é observada durante a remielinização. Utilizando quatro camundongos icid 10 da artrite articular ac do genótipo central, nosso estudo recente revelou que os animais XX (machos e fêmeas) atingem níveis superiores de recuperação da desmielinização em comparação com os animais XY de acordo com o sexo. É importante ressaltar que esses dados informam os estudos sobre os efeitos organizadores e ativadores dos cromossomos sexuais em oligodendrócitos e medicação para a dor da artrite mielinizante em cães. Atualmente, estamos investigando genes que podem influenciar a mielinização durante o desenvolvimento e / ou reparo.

• Histopatologia da EM humana em tecido post-mortem: A atrofia cerebral seletiva a nível regional é detectável precocemente nos anéis articulados do curso para dedos artríticos da EM e está associada a deficiências de memória verbal. A imagem in vivo oferece uma visão sobre os efeitos iniciais da doença da esclerose múltipla, mas não possui especificidade. A sondagem histoquímica de amostras de tecido cerebral post mortem fornece uma visão detalhada da patologia. A distribuição regional dos oligodendrócitos sobreviventes e apoptóticos, o grau de desmielinização, a caracterização da inflamação nos locais de desmielinização e o estágio da doença estão sendo investigados usando o tecido de MS pós-morte.

• Efeitos terapêuticos funcionais múltiplos do agonista β indazol-Cl do receptor de estrogênio em um modelo de camundongo de esclerose múltipla. 2014 Moore SM, AJ Khalaj, Kumar S, Winchester Z, J Yoon, Yoo T, Martinez-Torres L, N Yasui, Katzenellenbogen JA, Tiwari-Woodruff SK. Proc Natl Acad Sci USA. 16 de Dez; 111 (50): 18061-6.

• Khalaj AJ, Yoon J, J Nakai, Winchester Z, Moore SM, Yoo T, Martinez-Torres artrite espinhal em cães L, Kumar S, N Itoh, Tiwari-Woodruff SK: expressão de receptor de estrogênio (ER) beta em oligodendrócitos é necessária para atenuação da doença clínica por um ligando de ERbeta. P Natl Acad Sci EUA 2013.

• Moore S, Khalaj AJ, Yoon J, Patel R, G Hannsun, Yoo T, Sasidhar M, L Martinez-Torres, Hayardeny L, Tiwari-Woodruff SK: tratamento laquinimod terapêutico diminui a inflamação, inicia anéis expansíveis para remielinização de axônios dedos artríticos, e melhora o déficit motor em um modelo de camundongo de esclerose múltipla. Cérebro e comportamento 2013, 3 (6): 664-682.

• Kumar S, Patel®, Moore®, Crawford®, Suwanna®, Mangiardi®, Tiwari-Woodruff® SK: A terapia do ligante beta do receptor de estrogênio ativa a sinalização PI3K / Akt / mTOR em oligodendrócitos e promove a remielinização em um modelo de camundongo de esclerose múltipla. Neurobiology of disease 2013, 56: 131-144.

• Bankston AN, Li W, Zhang H, Ku L, Liu G, Papa F., Zhao L, Bibb JA, Cambi F, Tiwari-Woodruff SK et al: P39, o Ativador Primário para Quinase 5 dependente de Ciclina (Cdk5) em Oligodendroglia, é essencial para a diferenciação de oligodendroglia e reparação de mielina. O Journal of biological chemistry 2013, 288 (25): 18047-57

• Tiwari-Woodruff SK, Buznikov AG, Vu TQ, PE Micevych, Chen K, Kornblum HI, Bronstein JM: OSP / claudina-11 forma um complexo com um novo membro dos sintomas da família super tetraspanina da artrite psoriática flare e integrina beta1 e regula a proliferação e migração de oligodendrócitos. J Cell Biol 2001, 153 (2): 295-305.