Kenneth um. jacobson, ph.d. investigadores principais nih programa de pesquisa intramural artrite colisões nos dedos

Nossos objetivos gerais são projetar, sintetizar quimicamente e caracterizar farmacologicamente novos agonistas e antagonistas para os quatro subtipos de receptores de adenosina (ARs) e oito subtipos de receptores P2Y e para explorar o seu potencial para o tratamento de doenças humanas. Pesquisa atual

Eu sou um químico medicinal com interesses na estrutura e farmacologia de receptores e no desenvolvimento de drogas que agem como agonistas ou antagonistas de receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Meu foco atual é em receptores para purinas, englobando ambos os receptores de adenosina e receptores P2, que são ativados por ATP, UTP e outros nucleotídeos extracelulares osteoartrite joelho brace amazon. Meu laboratório tomou uma abordagem interdisciplinar para estudar a artrite nas mãos e dedos aspectos químicos e biológicos desses receptores.

Utilizamos abordagens de modelagem convergente, mutagênese e atividade de estrutura para coletar informações sobre a estrutura tridimensional dos receptores e sua relação com as funções de ligação e ativação. A determinação das estruturas cristalográficas de raios-X do receptor P2Y1 e de um receptor de adenosina A2A ligado ao agonista pelo nosso laboratório em colaboração com Ray Stevens do Scripps Research Institute está fornecendo um novo caminho para o planejamento de drogas que atuam nesses receptores. Desenvolvemos uma abordagem congêneres funcionalizada para o projeto de drogas que permite a inclusão de grupos repórter, como fluoróforos. Novos ligantes (pequenas moléculas) para estes receptores são desenvolvidos usando abordagens sintéticas clássicas e também por métodos semi-baseados baseados em modelagem molecular e design de modelos. Os receptores s modelados por computador por homologia com os GPCRs de estrutura conhecida, e os modelos para reconhecimento de ligando s testados e refinados utilizando mutagese dirigida ao local da artrite de proteas receptoras nos dedos nhs. Recentemente, o envolvimento de ansas extracelulares de GPCRs foi implicado na ligao ao receptor de molulas pequenas. Estamos interessados ​​em correlacionar estrutura de receptores e pequenas drogas moleculares com propriedades farmacológicas.

Substâncias desenvolvidas como agentes potentes e seletivos que atuam através de receptores de adenosina e P2 têm se mostrado úteis como sondas farmacológicas e possuem potencial para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, sistema imunológico e sistema cardiovascular em pacientes com artrite reumatóide. Realizações recentes incluem a concepção e síntese dos agonistas e antagonistas do receptor de adenosina A3 altamente potentes e selectivos, utilizando uma combinação de rastreio de biblioteca e optimização de ligandos de receptores de adenosina conhecidos. Estas substâncias demonstraram ser eficazes em modelos de tratamento para glaucoma, câncer, acidente vascular cerebral e isquemia cardíaca. Dois agonistas seletivos do receptor de adenosina A3 desenvolvidos em nosso laboratório estão atualmente em testes clínicos para carcinoma hepatocelular, glaucoma, psoríase e artrite reumatóide. Recentemente publicamos em colaboração com Daniela Salvemini, da Universidade de St. Louis, o efeito protetor dos agonistas A3 em modelos animais de dor neuropática. Esta condição pode acompanhar o tratamento com drogas quimioterápicas contra o câncer. Assim, os agonistas A3 poderiam reduzir potencialmente esse efeito colateral e permitir que os nódulos de artrite no tratamento anticâncer para salvar vidas continuassem. Descobrimos agonistas A3 altamente específicos que reduzem a dor neuropática no rato e rato e impedem o seu desenvolvimento. Recentemente, encontramos um agonista do receptor de adenosina A1 que tem efeitos anticonvulsivos em camundongos sem alguns dos efeitos colaterais associados a tais agonistas no passado. Nós sintetizamos os primeiros antagonistas seletivos do receptor P2Y1 através da funcionalização de artrite de nucleotídeos de adenina e associados à osteoporose. Os antagonistas foram otimizados com o auxílio da modelagem de homologia de receptores. Estas substâncias demonstraram ser eficazes em modelos de tratamento anti-trombótico, devido ao bloqueio dos efeitos pró-agregativos do ADP. As sondas farmacológicas projetadas em nossa seção foram usadas para demonstrar a conexão entre receptores de purina e apoptose (morte celular programada). Os agonistas do receptor de adenosina A3 em baixas concentrações e os agonistas do receptor P2Y6 têm efeitos antiapoptóticos. Além disso, os agonistas do P2Y6 promovem a liberação de insulina nas células das ilhotas pancreáticas. Estamos atualmente explorando o papel de vários receptores P2Y no mouse.

Outro método potencial de usar os efeitos protetores da ativação da AR foi alcançado por meio da engenharia de receptores. Os receptores de adenosina A3 mutantes, constitutivamente activos, podem, em princípio, ser administrados por vectores dirigidos aos tecidos para terapia génica. Além disso, introduzimos a abordagem de nomes de medicação para artrite de neoceptores, também destinada a eventual uso em terapia gênica, na qual o site de ligação de agonista putativo é redesenhado para aceitar apenas moléculas agonistas alteradas de forma complementar. A percepção do reconhecimento de agonistas pelos receptores pode ser obtida usando mutagênese dirigida ao local e modelagem molecular. Estamos explorando esta abordagem conceitualmente com ligantes agonistas feitos sob medida (“neoligands”) que são botas de luvas de artrite seletivas para o neoceptor e não o receptor nativo, em combinação com a mutagênese do receptor. O conceito de neoceptor tem sido aplicado até agora aos receptores de adenosina A1, A2A e A3. Aplicando nossa pesquisa

Os nossos ligandos de receptores selectivos são utilizados como sondas farmacológicas do papel dos nucleósidos e nucleótidos extracelulares no cérebro e nos tecidos periféricos. Mais de 35 compostos do nosso laboratório estão disponíveis comercialmente como ferramentas de pesquisa e são usados ​​para avançar na pesquisa em centenas de laboratórios (PDF, 117,3 KB). Nossos próprios estudos internos e colaborações externas incluem estudos de osteoartrite mostrando imagens do papel desses receptores e possíveis tratamentos para, trombose, doença de Parkinson, doenças inflamatórias, câncer, diabetes, dor neuropática crônica e epilepsia. Necessidade de mais estudos

A relação entre a estrutura da droga e a atividade biológica requer mais sondagem. O estudo de GPCRs, incluindo os receptores purinérgicos, fornece caminhos promissores para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas para o tratamento de doenças crônicas. Biografia

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