Oncotarget três polimorfismos de nucleotídeo único do gene tnfaip3 aumentar o risco de artrite reumatóide artrite nas pernas de cães

A artrite reumatoide (AR) é uma doença auto-imune sistêmica caracterizada por inflamação destrutiva crônica nas articulações sinoviais. Até o momento, muitos estudos exploraram as associações entre os polimorfismos rs6920220, rs2230926 e rs5029937 do gene da proteína induzida alfa 3 do fator de necrose tumoral alfa (TNFAIP3) e o risco de artrite reumatóide (AR), mas com resultados contraditórios. Portanto, conduzimos uma metanálise abrangente para abordar as associações. Procuramos nas bases de dados de pubmed e embase. Odds ratio agrupados (ors) e intervalos de confiança de 95% (cis) foram calculados pelo software stata 11.0. Um total de 21 estudos de caso-controle para esses três polimorfismos de nucleotídeo único (snps) foram incluídos nesta meta-análise.

A meta-anise indicou que os polimorfismos rs6920220, rs2230926 e rs5029937 do gene TNFAIP3 estavam associados com o aumento do risco de RA. A análise de estratificação da etnia verificou que os polimorfismos rs6920220 e rs5029937 aumentaram o risco de AR entre os caucasianos, enquanto o polimorfismo rs2230926 aumentou o risco de AR entre os asiáticos. Em resumo, esta meta-análise confirma que os polimorfismos do gene TNFAIP3 podem desempenhar papéis importantes na patogênese da AR. Três polimorfismos de nucleotídeo único do gene TNFAIP3 aumentam o risco de artrite reumatoide | shen | oncotarget

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória autoimune, caracterizada pela inflamação e destruição das articulações sinoviais, levando a danos e incapacidades articulares progressivos. A etiologia da AR ainda é pouco conhecida. A AR é um distúrbio multifatorial, envolvendo fatores de risco genéticos e ambientais [1]. Estudos indicam que fatores genéticos podem ser responsáveis ​​por aproximadamente 50 a 65% do risco de AR [2]. Os alelos do antígeno leucocitário humano (HLA) são bem reconhecidos como implicados na patogênese da AR [3]. Muitos estudos de associação genômica ampla (gwass) confirmaram determinantes genéticos conhecidos e identificados da AR [4].

O gene da proteína indutível alfa do fator de necrose tumoral 3 (TNFAIP3) codifica a proteína de edição de ubiquitina A20 [5]. A20 é uma proteína antiinflamatória potente, que é necessária para a terminação do fator de necrose tumoral (TNF) e dos sinais de NF-kb induzidos pelo receptor toll-like [5,6]. A enzima modificadora da ubiquitina A20 restringe a sobrevivência das células B e previne a autoimunidade [7]. O TNFAIP3 pode desregular a expressão gênica dependente do NF-κb via desubiquitinação de moléculas de sinalização específicas de NF-κb [6]. O gene TNFAIP3 está localizado na 6q23 e está significativamente associado a doenças autoimunes, incluindo RA [8]. Recentemente, uma série de estudos [9–29] explorou as associações entre os polimorfismos rs6920220, rs2230926 e rs5029937 do gene TNFAIP3 e o risco de AR, mas com resultados contraditórios. Esses estudos foram conflitantes e inconclusivos devido à heterogeneidade clínica, diferentes populações étnicas e pequenas amostras de tamanho. A fim de proporcionar uma relação convincente entre os polimorfismos rs6920220, rs2230926 e rs5029937 do gene TNFAIP3 e a suscetibilidade à AR, realizamos essa meta-análise abrangente para esclarecer as possíveis associações. Características dos resultados dos estudos incluídos

A seleção para estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise foi apresentada na figura 1. Nós produzimos um total de 83 citações após a pesquisa inicial. 29 citações foram removidas após a remoção de duplicatas. Após a triagem dos títulos e resumos, 27 citações foram apagadas. 37 citações foram selecionadas para uma revisão completa do texto completo. 16 citações foram excluídas por não estarem em conformidade com os critérios de inclusão (ver figura 1). Finalmente, identificamos 21 estudos (27.451 casos e 30.443 controles) nesta meta-análise. 14 estudos [9–13, 18, 20, 21, 23, 26–29] com 21.040 casos e 23.086 controles examinaram o polimorfismo rs6920220; 6 estudos [14, 17, 19, 22, 24, 25] incluindo 5.912 casos e 6.463 controles investigaram o polimorfismo rs2230926; 5 estudos [16, 18, 21, 23, 24] envolvendo 12.518 casos e 14.061 controles exploraram o polimorfismo rs5029937. As características dos estudos incluídos foram resumidas na tabela 1. Os escores da escala de newcastle-ottawa (NOS) de todos os estudos incluídos variaram de 5 a 7 estrelas, sugerindo que esses estudos eram de alta qualidade metodológica.

O TNFAIP3 é um inibidor da via de sinalização do NF-κb, que está significativamente associado ao desenvolvimento da AR [30]. Vereecke et al. Ilustrou a importância do TNFAIP3 na resolução da inflamação e na prevenção da AR [31]. O gene TNFAIP3 envolve na regulação negativa de respostas inflamatórias, e altera a expressão ou atividade de A20, que influenciam a patogênese da AR [7]. Uma metanálise realizada por lee et al. Polimorfismos rs6920220, rs2230926 do gene TNFAIP3 investigados recentemente com suscetibilidade a AR [32]. Eles descobriram que os polimorfismos rs6920220 e rs2230926 estavam associados ao aumento do risco de AR, o que é consistente com nossos resultados. Os achados da presente metanálise sobre a associação entre rs6920220, polimorfismos rs2230926 e AR em caucasianos e asiáticos estão em grande parte de acordo com a metanálise anterior de lee et al.Y [32]. No entanto, nossos dados não mostraram associação do polimorfismo rs2230926 com AR em afro-americanos, diferentemente do resultado positivo de lee et al. [32]. Além disso, nossos dados sobre o polimorfismo rs2230926 entre afro-americanos também estavam de acordo com os achados do estudo original de Perkins et al. De america [19], indicando que os dados de lee et al. Não era confiável. Também descobrimos que o polimorfismo rs2230926 estava associado ao risco de AR entre os caucasianos, o que não foi descoberto por metanálises anteriores [32]. Outra notável limitação da meta-análise de lee et al. Eles não incluíram vários estudos sobre o polimorfismo rs6920220 [11, 15, 18, 20, 21, 28], que na verdade preenchiam os critérios de inclusão de suas metanálises. Portanto, assumimos que a meta-análise anterior não poderia fornecer uma conclusão abrangente. Além disso, estudos adicionais [9, 14, 23- 25] foram publicados nos últimos anos desde a meta-análise. As descobertas desses estudos foram conflitantes. A distribuição de polimorfismos funcionais gênicos variando em diferentes raças, o poder estatístico inadequado de um único estudo, a heterogeneidade clínica, o pequeno tamanho da amostra ou o teste de hipóteses múltiplas não corrigidas podem contribuir para os achados inconsistentes. A fim de superar essas limitações, é necessário conduzir uma nova meta-análise incluindo os dados atualizados para confirmar se os polimorfismos do gene TNFAIP3 estão associados à suscetibilidade da AR.

Acreditamos que a nossa meta-análise tem alguns pontos fortes sobre a meta-análise anterior lee et al. Pelas seguintes razões. Primeiramente, incluímos 14 estudos com 21.040 casos e 23.086 controles examinando o polimorfismo rs6920220 e 6 estudos com 5.912 casos e 6.463 controles investigando o polimorfismo rs2230926, indicando que os tamanhos das amostras dos polimorfismos rs6920220 e rs2230926 eram grandes. Em segundo lugar, realizamos análise de sensibilidade e análise de poder, sugerindo que nossos dados sobre esses snps eram confiáveis ​​e robustos. Terceiro, também realizamos uma meta-análise de outro SNP do gene TNFAIP3 (polimorfismo rs5029937). Os dados revelaram que o polimorfismo rs5029937 aumentou o risco de AR. A análise de estratificação da etnia também encontrou uma associação positiva entre o polimorfismo rs5029937 e AR entre caucasianos, mas não asiáticos. Existem várias interpretações possíveis para diferentes resultados desses snps entre asiáticos e caucasianos. Primeiro, a heterogeneidade genética para AR pode existir em diferentes populações. Em segundo lugar, a discrepância pode ser explicada pela heterogeneidade clínica entre as diferentes populações. Terceiro, o tamanho das amostras das populações asiáticas pode não ter sido suficientemente grande para chegar a uma conclusão convincente quando comparado com populações caucasianas. Além disso, os diferentes métodos de genotipagem e erros aleatórios também podem ser razões potenciais para diferentes descobertas entre asiáticos e caucasianos. Para nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para abordar a associação entre o polimorfismo rs5029937 e o risco de AR.

Várias limitações potenciais devem ser abordadas nesta meta-análise. Primeiro, devido a dados limitados, não pudemos realizar análises adicionais de estratificação de outros fatores potenciais, como o fator reumatóide (FR). Em segundo lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas para fatores de confusão, que podem ter afetado as conclusões finais. Terceiro, não pudemos avaliar possíveis interações gene-gene e gene-ambiente devido à falta de dados relevantes. Quarto, não podemos examinar as associações entre estes snps do TNFAIP3 e as manifestações clínicas da AR. Quinto, alguns modelos genéticos dessa metanálise foram altos, e é necessário interpretá-los com cautela. Em sexto lugar, os tamanhos das amostras das análises de estratificação foram limitados.

Em conclusão, esta meta-análise indica que os polimorfismos rs6920220, rs2230926 e rs5029937 do gene TNFAIP3 estão associados ao aumento do risco de AR. A análise de estratificação da etnia revela que os polimorfismos rs6920220 e rs5029937 aumentam o risco de AR entre os caucasianos, enquanto o polimorfismo rs2230926 aumenta o risco de AR entre os asiáticos. Mais estudos são necessários para determinar se estes snps do gene TNFAIP3 contribuem para a suscetibilidade da AR em diferentes grupos étnicos. MATERIAIS E MÉTODOS pesquisa bibliográfica

Nós sistematicamente procurou o pubmed e embase para identificar estudos até 16 de setembro de 2016. Os seguintes termos de pesquisa foram utilizados: “fator de necrose tumoral alpha inducible protein 3″, ” TNFAIP3, ” ” A20, ” ” artrite reumatóide, ” ” RA, ” ” polimorfismo ” ” ‘SNP’ ‘e’ ‘polimorfismos’ ‘. Nenhuma restrição foi colocada na pesquisa. Estudos adicionais inicialmente omitidos (como listas de referência de estudos identificados) foram identificados por triagem manual. Os estudos identificados seguiram os seguintes critérios: estudos que avaliaram a associação entre o risco de AR e os polimorfismos do gene TNFAIP3 rs6920220, rs2230926 e rs5029937; o estudo forneceu dados suficientes para calcular as razões de chances (odds ratio) e intervalos de confiança de 95% (cis) Valor de P e estudo de caso-controle. Os critérios de exclusão foram: duplicação de estudos anteriores; revisão, ou outros estudos não originais; estudos sem dados genotípicos detalhados. Extração de dados e avaliação de qualidade

Informações relevantes foram cuidadosamente extraídas de todos os estudos elegíveis. As informações extraídas de todos os estudos elegíveis incluíram: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, métodos de genótipo, etnia e número de genótipos de casos e controles. Dois revisores independentemente realizaram a extração de dados e avaliaram a qualidade do estudo com base na NOS [33]. Todas as divergências foram discutidas e resolvidas com consenso. Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software stata 11.0 (statacorp, college station, TX, USA). ORs e 95% de cis foram utilizados para avaliar a força das associações entre os polimorfismos do gene TNFAIP3 rs6920220, rs2230926 e rs5029937 e o risco de AR. Análises de estratificação foram realizadas por etnia e status de HWE. Quando um teste Q indicou que P50% indicava heterogeneidade entre os estudos, foi utilizado um modelo de efeito aleatório. Caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi aplicado [34]. Ors pooled foram calculados para o modelo alelo, modelo dominante e modelo recessivo. Realizamos análises de sensibilidade omitindo cada estudo para determinar o efeito no teste de heterogeneidade e avaliamos a estabilidade dos resultados gerais. Avaliamos a saída do HWE nos controles usando o teste χ 2 de Pearson. Potencial viés de publicação foi avaliado pelo teste de regressão linear de begger e egger [35]; P < 0,05 foi considerado para indicar estatisticamente significativo. O poder desta meta-análise foi calculado com um valor significativo de 0,05 [36]. Abreviaturas

9. Hughes LB, Reynolds RJ, Castanho EE, Kelley JM, Thomson B, Conn DL, Jonas BL, Westfall AO, Padilla MA, Callahan LF, Smith EA, Brasington RD, Edberg JC, et al. Os polimorfismos de nucleotídeo único mais comuns associados à artrite reumatóide em pessoas de ascendência européia conferem risco de artrite reumatoide em afro-americanos. Artrite reumática. 2010; 62: 3547-3553.

13. Dieguez-gonzalez R, calaza M, perez-pampin E, balsa A, FJ blanco, canete JD, caliz R, carreno L, da sera AR, fernandez-gutierrez B, ortiz AM, herrero-beaumont G, pablos JL et al. Análise do TNFAIP3, um inibidor de feedback do fator nuclear-kappab e da região 6q23 intergênica vizinha na suscetibilidade à artrite reumatóide. Artrite res ther. 2009; 11: R42

19. A Perkins EA, a landis D, a causey ZL, a edberg Y, reynolds RJ, a hughes LB, a gregersen PK, a kimberly RP, a edberg JC, a bridges SL, jr. E consórcio para a avaliação longitudinal de afro-americanos com artrite reumatoide inicial I. Associação de polimorfismos de nucleotídeo único em CCR6, TAGAP e TNFAIP3 com artrite reumatoide em afro-americanos. Artrite reumática. 2012; 64: 1355-1358.