Tratamentos emergentes para novas terapias visam a dor articular, não apenas os danos estruturais – os exemplos de articulação da diartrose reumatológica

Com o envelhecimento da população e o aumento das taxas de obesidade, “podemos esperar que a prevalência da osteoartrite só aumente”, disse Anne-Malie, uma das coordenadoras da artrite no centro médico da Universidade de Chicago, em Chicago. OA envolve falha da cartilagem articular, osso e tecido sinovial, “mas para o paciente, o importante é a perda da função da articulação e também, muito importante, a dor”. 1

“Cartilagem articular é fundamental para a função normal das articulações, porque garante articulação suave através de lubrificação e baixa fricção”, disse o dr. Malfait A cartilagem é feita de condrócitos, que estão embebidos na matriz extracelular (MEC), cujas duas principais moléculas são o colágeno tipo II e o agrecano.

“A degradação da matriz cartilaginosa é o evento chave no início e progressão da osteoartrite. Para ir de cartilagem saudável para severamente devastada envolve a ação de enzimas que orquestram a clivagem proteolítica dessas moléculas principais da matriz. ”O colágeno tipo II é degradado por metaloproteinases de matriz (mmps). O agrecan é degradado por ADAMTS-4 e ADAMTS-5. 2

Duas cargas em desenvolvimento visam esta via: a nanocorpo bifuncional M6495 inibindo ADAMTS-5 liga-se a ADAMTS-5, mas não às outras enzimas ADAMTS, e inibe o turnover de agrecano na cartilagem. “Quando esta nanocorpo é administrada em um modelo de osteoartrite em camundongos, ela pode prevenir o aparecimento de danos nas articulações”, disse ela. 4 inibidor de ADAMTS-5 de pequeno composto GLPG1972 teve um efeito protetor na cartilagem em dois modelos animais em ambientes profiláticos. Foi bem tolerado e seguro nos estudos iniciais e impediu a liberação de fragmentos de agrecan no plasma. 5

O MIV-711, um inibidor seletivo da catepsina K, está em fase 2 de ensaios clínicos. A catepsina K é uma protease de cisteína lisossomal expressa em osteoclastos e condrócitos. Cliva o colágeno tipo II e os agrecanos. “A catepsina K é claramente regulada nas articulações na osteoartrite precoce”, disse ela. MIV-711 mostrou efeitos protetores da estrutura em dois estudos com animais, e em um ensaio de fase II de 244 pacientes com OA de joelho e dor, não mostraram benefícios sintomáticos, “mas reduções significativas na progressão da área óssea determinada por MRI e progressão da doença cartilaginosa, mas somente no fêmur. ”6,7

Outro DMOAD intra-articular, SM04690, é um inibidor de catenina wnt-β em ensaios clínicos de fase 3. “A via de sinalização wnt mostrou ser essencial na homeostase da cartilagem e do osso”, disse o dr. Malfait “Em um nível molecular, há um equilíbrio preciso da sinalização wnt que mantém a homeostase de osteoblastos e condrócitos”. SM04690 interfere nesta via de sinalização e mostrou melhorias estatisticamente significativas desde o início tanto na dor quanto na função em um estudo de fase 2b pacientes com OA do joelho, e é bem tolerado e seguro. 9

Na OA, “modificar a doença não é suficiente. Nossos pacientes se queixam de dor. Eles não se queixam de seus raios-X ”, disse david walsh, MD, diretor de pesquisa sobre artrite do Reino Unido, centro de dor da Universidade de Nottingham. “Existe um enigma clínico com o alívio da dor na artrite. Queremos tratar a dor? Será que vamos causar problemas se apenas mascararmos a dor? ”A atividade normal, ou mesmo a corrida, não piora a OA ou a dor. 10

Os osteoclastos desempenham um papel importante na dor da OA. “Se você tomar casos pareados de pessoas com a mesma gravidade de condropatia e fizer um grupo com dor severa que teve substituições de articulações e grupo que não fez cirurgia, o número e densidade de osteoclastos no osso subcondral é maior no grupo com dor. ”O tratamento com osteoprotegina, que tem como alvo os osteoclastos, reduziu rapidamente a dor da OA em um estudo com ratos. 12 “Eu diria que este efeito analgésico é porque está suprimindo a atividade metabólica dos osteoclastos, que são os impulsionadores da sensibilização no osso subcondral”, disse ele. Os bisfosfonatos estão nos ensaios clínicos de OA devido aos seus efeitos na remodelação do osso subcondral. 13

OA dor é devido à sensibilização dos nervos periféricos, disse dr. Walsh “Não queremos abolir a dor. Não queremos perder o reflexo de que, quando você coloca sua mão em uma chapa quente, dói. Precisamos dessa resposta nociceptiva normal. Mas o que não precisamos é de constante sensibilização. ”O fator de crescimento nervoso (NGF), uma neurotrofina que desempenha um papel tanto na nocicepção quanto na inflamação, é o alvo mais excitante da OA, disse ele. Dois anticorpos monoclonais para o NGF estão em desenvolvimento: tanezumabe e fasinumabe.

O Tanezumab aliviou a dor tanto na OA do joelho quanto na dor lombar crônica, “e isso é mais impressionante, porque nada funciona na dor lombar”, disse o dr. Walsh 15,16 a administração de alimentos e medicamentos (FDA) interrompeu esses estudos porque os danos nas articulações de alguns pacientes se aceleraram. “Eu acho que você deve colocar isso em contexto: é importante se as pessoas com esses tratamentos são mais propensos a ter total substituição de articulações.” Os ensaios foram reiniciados com pacientes em monoterapia tanezumab, não terapia combinada com os AINEs. A terapia combinada não mostrou qualquer benefício analgésico adicional em novos ensaios comparativos. 17

A Sprifermin induz a proliferação de condrócitos, melhora as alterações fenotípicas nos condrócitos e aumenta a produção na matriz extracelular e é bem tolerada. 18 em um estudo de cinco anos, as pontuações totais da espessura da articulação femorotibial para pacientes em tratamento foram melhores que o placebo em três anos, mas “não há indicações claras de um efeito sintomático”, disse ele. Aos cinco anos, “espera-se uma melhora sintomática após esse efeito estrutural”. 19

No TG-C, as células de condrócitos são colhidas de um único doador, geneticamente modificadas para produzir tgfβ-1 e administradas a pacientes com OA via injeção intra-articular. Nos estudos de fase 2, o TG-C melhorou os escores de dor em comparação ao placebo aos 18 meses, e “a maioria dos eventos adversos é leve e está relacionada à reação local e autolimitada”, disse ele. 20 outro estudo sugeriu que o TG-C melhorou a progressão estrutural, mas não de forma significativa. 21

Por que tantos ensaios clínicos OA falharam? “Um dos grandes desafios tem sido a tradução de modelos animais pré-clínicos para os modelos humanos”, disse o dr. Caçador. A progressão estrutural pode não nos dizer quão bem as terapias funcionam em humanos, e o efeito placebo na OA também torna os efeitos terapêuticos dos agentes de aferição muito desafiadores. 22 triagem pré-julgamento para excluir pacientes susceptíveis de ter uma alta resposta placebo pode ajudar a melhorar estudos futuros, disse ele.

“Outro desafio é que o tempo médio desta doença é de cerca de 20 anos. Nós tendemos a focar nos últimos dois anos ”, ou OA em estágio final, disse o dr. Caçador. “Nossa capacidade de intervir significativamente seria provavelmente muito melhor se interviássemos muito antes, antes de ocorrerem mudanças estruturais marcadas e destruição mecânica.” As terapias emergentes devem se concentrar em múltiplas vias moleculares da OA, incluindo aquelas associadas à inflamação, como sinovite e bmls. , ele concluiu.